【摘要】復(fù)發(fā)難治性濾泡性淋巴瘤經(jīng)多種方案多次化療后，仍病情反復(fù)，多次復(fù)發(fā)，化療難以獲得長時(shí)間完全緩解。本例患者接受異體CIK細(xì)胞輸注治療后，可以獲得較長時(shí)間的完全緩解，從而改善癥狀，延長生存期，同時(shí)無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，同種異體CIK細(xì)胞治療可以作為復(fù)發(fā)難治性濾泡性淋巴瘤的挽救性治療措施之一。
【關(guān)鍵詞】CIK細(xì)胞 濾泡性淋巴瘤 復(fù)發(fā) 難治
1 資料
患者男性，74歲，2012年2月因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)腋窩腫塊1月余”至無錫市人民醫(yī)院血液內(nèi)科就診，查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.4×109/L、淋巴細(xì)胞比例79.2%，Hb110 g/L，PLT116×109/L。肝腎功能、免疫球蛋白、血沉、乳酸脫氫酶、血清β2微球蛋白均正常。頸部、胸腹部CT示雙側(cè)頸部及鎖骨上、腋下、腹股溝、腹腔及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示以淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生為主占75%，其中幼稚淋巴細(xì)胞占2.5%，成熟淋巴細(xì)胞占72.5%，提示淋巴系統(tǒng)增殖性疾病骨髓象。骨髓流式免疫分型示異常成熟B淋巴細(xì)胞占23.3%，表達(dá)CD19（＋）、CD23（部分＋）、CD20（＋）、CD10（部分＋）、CD79a（＋）、CD5（-）、FMC7（＋）、Kappa（＋）、Lamda（-）。IGH/BCL-2基因檢測結(jié)果為陽性。右側(cè)腋窩淋巴結(jié)活檢病理檢查結(jié)果示：CD20（＋）、CD79a（＋）、Pax-5（＋）、BCL-2（＋）、BCL-6（＋）、Ki-67（約10%＋）、CD10（＋）、CD23（＋）、CD3（＋/-）、CD5（-）、CD43（-）、Cyclin D1（-）、CD21（-），符合濾泡性淋巴瘤。既往有2型糖尿病病史。體格檢查：T36.5℃、P80次/min、R15次/min、BP130/65 mmHg。神志清，精神可，無貧血貌，雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝多處可觸及腫大淋巴結(jié)，最大者位于右側(cè)腋窩，約3×3 cm大小，質(zhì)硬，無觸痛，移動(dòng)度尚可。心肺聽診無異常。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及。初步診斷：濾泡性淋巴瘤（2級(jí)）Ⅲ期B組。濾泡性淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（FLIPI）3分，高危。2012年2—7月行R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長春新堿、潑尼松）化療6個(gè)療程，6個(gè)療程后患者淺表腫大淋巴結(jié)明顯縮小，CT示腹腔及腹膜后小淋巴結(jié)，較前明顯縮小，病情評(píng)估提示部分緩解，建議繼續(xù)應(yīng)用美羅華單藥鞏固維持治療，但患者因經(jīng)濟(jì)原因未能堅(jiān)持。其后一直服用中藥維持治療并定期隨訪，復(fù)查B超、CT檢查提示病情穩(wěn)定。2016年3月患者又發(fā)現(xiàn)右側(cè)腋窩腫塊，B超示右側(cè)腋窩最大淋巴結(jié)為36×16 mm，再次行淋巴結(jié)活檢，病理提示濾泡性淋巴瘤（2級(jí)），考慮疾病復(fù)發(fā)。2016年3—8月予以R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長春新堿、潑尼松）化療3個(gè)療程，化療后復(fù)查B超提示淋巴結(jié)明顯縮小，但病情緩解維持時(shí)間不長，2016年12月又發(fā)現(xiàn)右側(cè)腹股溝腫塊，B超示右側(cè)腹股溝最大淋巴結(jié)為28×12 mm，2017年1—6月予以R-FC（利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺）化療3個(gè)療程，化療后復(fù)查B超提示淋巴結(jié)明顯縮小，提示病情緩解。化療后患者出現(xiàn)血細(xì)胞三系明顯減少，并發(fā)肺部感染，拒絕繼續(xù)化療。
2017年12月患者再次發(fā)現(xiàn)右側(cè)腋窩及右側(cè)腹股溝腫塊，B超示右側(cè)腹股溝最大淋巴結(jié)為32×12 mm，患者多次化療后仍有病情反復(fù)，且化療后骨髓抑制明顯，肺部感染嚴(yán)重，不能耐受靜脈化療，給予沙利度胺口服治療，但治療后復(fù)查B超未見淋巴結(jié)明顯縮小。故來我院行免疫細(xì)胞治療，2018年2月、3月、4月、10月給予同種異體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK細(xì)胞）輸注治療，輸注過程中及輸注后無明顯不良反應(yīng)。3個(gè)月后復(fù)查B超示右側(cè)腹股溝未見腫大淋巴結(jié)，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)明顯縮小，最大為11×6 mm。病情評(píng)估為完全緩解（CR）。其后每2個(gè)月定期復(fù)查，截至2020年底，患者仍病情穩(wěn)定，目前繼續(xù)隨訪中。
2 討論
濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常見的類型之一，是繼彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的第二大NHL，在西方國家占NHL患者的22%～35%，在我國所占比例略低，占NHL患者的8.1%～23.5%，在我國本病發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)［1，2］。雖然美羅華的問世大大延長了FL患者的總生存及長期無病生存時(shí)間，但仍有19%～26%的患者在接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，且部分患者對(duì)二、三線化療方案反應(yīng)不佳［3］。
過繼細(xì)胞免疫治療是通過回輸體外擴(kuò)增的免疫效應(yīng)細(xì)胞來清除腫瘤細(xì)胞。CIK細(xì)胞是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外與多種細(xì)胞因子包括抗CD3單抗共同培養(yǎng)后獲得的一種異質(zhì)群細(xì)胞，具有T淋巴細(xì)胞的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤的特性。大量臨床研究已證實(shí)CIK細(xì)胞治療對(duì)多種惡性腫瘤的安全性和有效性，CIK細(xì)胞治療聯(lián)合化療具有協(xié)同作用，并且對(duì)復(fù)發(fā)腫瘤患者亦有一定的療效［4-6］。
該患者在外院經(jīng)多種方案化療后，病情反復(fù)，多次復(fù)發(fā)，未能獲得長時(shí)間完全緩解。但行異體CIK細(xì)胞輸注治療后，患者獲得了較長時(shí)間的完全緩解，從而改善癥狀，延長生存期。
同種異體CIK細(xì)胞治療對(duì)濾泡性淋巴瘤有效，能獲得長時(shí)間完全緩解，且治療過程中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。有臨床研究表明［7］，供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）是惡性血液病過繼免疫治療中的重要手段之一，DLI通過過繼免疫介導(dǎo)移植物抗腫瘤作用（GVT）達(dá)到腫瘤持續(xù)緩解，但是容易引起不同程度的移植物抗宿主病（GVHD），使DLI在惡性血液病治療中受限。本病例中應(yīng)用的異體CIK細(xì)胞同樣可介導(dǎo)顯著的GVT，但是未見引起GVHD等嚴(yán)重不良反應(yīng)。異體CIK細(xì)胞不發(fā)生GVHD，可能與擴(kuò)增的CIK細(xì)胞產(chǎn)生干擾素（IFN-r）相關(guān)，因?yàn)镮FN-r具有抗GVHD的作用［8］。
該患者隨訪至今，仍病情穩(wěn)定，說明同種異體CIK細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治性濾泡性淋巴瘤安全、有效。同種異體CIK細(xì)胞治療有望成為復(fù)發(fā)難治性濾泡性淋巴瘤的挽救性治療措施之一，但是其遠(yuǎn)期療效仍需擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步觀察。
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文章名稱：同種異體CIK細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治性濾泡性淋巴瘤1例臨床觀察
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