摘 要：自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）和（或）甲狀腺功能異常在育齡婦女中很常見，眾多研究表明，甲狀腺疾病是造成女性不孕的獨立危險因素，且與輔助生殖妊娠結局有關。輕度甲狀腺功能不全[促甲狀腺激素（TSH）2.5～4.0 mIU/L]的不孕患者，如抗體陽性，可以在輔助生殖過程中密切隨訪；當TSH水平超過4 mIU/L時，無論抗體是否陽性，建議開始干預治療。
關鍵詞：甲狀腺激素;甲狀腺疾病;輔助生殖;不孕;
自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）和（或）甲狀腺功能異常在育齡婦女中很常見，眾多研究表明，甲狀腺疾病與不孕及輔助生殖妊娠結局密切相關。我國于2019年對《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（以下簡稱《指南》）[1]進行了更新，《指南》推薦，對接受輔助生殖的亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）婦女推薦應用LT4治療，促甲狀腺激素（TSH）治療目標應控制在2.5 m IU/L以下（推薦級別B）。對于甲狀腺功能正常、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽性的進行輔助生殖的不孕婦女，應用LT4可改善其輔助生殖結局的證據不足。但是，對既往有流產或復發性流產史的進行輔助生殖的不孕婦女，應權衡利弊，選擇LT4治療。LT4起始劑量為25～50µg/d（推薦級別C）。對于接受輔助生殖妊娠的女性，雖然《指南》做了詳盡闡述，但實際工作中，仍存在疑問。本文擬結合《指南》及循證醫學證據對甲狀腺疾病與不孕及輔助生殖妊娠關系進行綜述。
1 甲狀腺疾病與不孕密切相關
卵巢表面上皮細胞及卵母細胞表面存在促甲狀腺激素受體及甲狀腺激素受體，說明甲狀腺激素與生殖密切相關。在動物模型中，甲狀腺激素與促卵泡激素（FSH）具有協同作用，共同調節顆粒細胞功能，如形態分化，促黃體素/人絨毛膜促性腺激素（LH/HCG）受體的形成，以及3β-羥基類固醇脫氫酶和芳香化酶的誘導。甲狀腺激素也可通過調節促性腺激素釋放激素（Gn RH）、泌乳素、性激素結合球蛋白（SHBG）和凝血因子的合成分泌，間接影響生育能力[2]。
1.1 甲亢與不孕
與正常甲狀腺功能女性相比，甲狀腺毒癥會增加性激素結合球蛋白（SHBG）和雌二醇（E2）的血清水平。此外，與甲狀腺功能正常的患者相比，甲狀腺毒癥患者的LH分泌增加。由于激素水平變化，月經紊亂在甲狀腺功能亢進的女性中很常見，甲亢患者月經異常的患病率約為22%，而健康對照者為8%。
甲亢會從很多方面影響下丘腦—垂體—卵巢軸的調節，盡管大部分患者有排卵，但生育能力會下降。前瞻性研究發現不孕女性中甲亢患病率約為2.1%，其中83%的患者為亞臨床甲亢。約20%的女性甲亢患者出現月經紊亂，為健康女性的2.5倍[3]。
1.2 甲減和（或）AITD與不孕
甲狀腺功能減退會導致許多激素變化，雄烯二酮和雌酮的代謝清除率降低，而外周芳香化酶增加。另外，SHBG的血漿結合活性降低，總睪酮激素和E2的血漿濃度均降低。甲狀腺功能減退還可能導致LH反應減弱，從而刺激促甲狀腺素釋放激素（TRH）分泌并提升血清泌乳素水平。高泌乳素血癥會破壞Gn RH的脈沖分泌，導致排卵功能障礙（包括黃體功能不全或黃體酮分泌減少），月經周期或出血量發生變化。甲狀腺功能減退女性的月經異常患病率為25%～60%，主要表現為月經量減少，而甲狀腺功能正常的女性月經異常患病率僅為10%。
育齡婦女中，AITD的患病率為5%～20%。在TPO-Abs陽性的女性中，不孕的相對風險增加。習慣性流產的婦女中，抗甲狀腺球蛋白抗體和/或TPO-Abs陽性的發生率高達25%[4]。丹麥一項回顧性橫斷面研究共納入11 254名不孕女性，結果顯示不孕與SCH相關[5]。
2 AITD與輔助生殖技術（ART)
AITD對妊娠結局產生負面影響的潛在病理生理機制目前尚不確定。AITD的存在代表免疫失衡狀態，可導致白細胞介素-4(IL-4）和白細胞介素-10(IL-10）分泌減少，干擾素過度分泌，細胞毒性自然殺傷細胞過度活躍和遷移增加，子宮內膜T細胞分布發生數量和質量改變等。與只有一次流產或沒有流產的女性相比，多次流產女性的甲狀腺抗體陽性的患病率更高；AITD患者體內多克隆B細胞激活更為頻繁，且與AITD滴度增加有關；AITD陽性不孕女性人群的抗核抗體、抗心磷脂抗體陽性率也較高。
甲狀腺抗體可能直接對卵母細胞和胚胎質量產生不利影響。研究發現，進行體外受精和胚胎移植（IVF）的AITD陽性女性，與AITD陰性對照組比較，卵母細胞受精率和A級胚胎百分比顯著降低。該研究首次發現卵巢卵泡液中存在甲狀腺抗體[6]。筆者認為，甲狀腺抗體可能在次級卵泡成熟期間通過“卵泡血液”屏障，這些抗體的細胞毒性可能會損害成熟的卵母細胞，并最終降低卵母細胞的質量和受精能力。
另外，AITD陽性會增加發生（亞）臨床甲狀腺功能減退癥的風險。患有AITD的女性在自然懷孕期間發生（亞）臨床甲狀腺功能減退的風險增加。在ART和卵巢過度刺激的情況下，TSH水平在妊娠前就可升高到2.5 m IU/L以上，如果是AITD陽性患者，這個值會升得更高。由于甲狀腺激素在卵母細胞的成熟和著床中具有至關重要的作用，因此有假設認為，在AITD患者中，甲狀腺功能下降可能會對ART的妊娠率產生負面影響。
我國學者對AITD陽性和AITD陰性不孕女性IVF結果進行了比較，與AITD陰性女性相比，AITD陽性女性受精率、著床率和妊娠率更低，且流產率升高[7]。2010年，前瞻性研究薈萃分析顯示，AITD陽性婦女在IVF懷孕后發生流產的可能性增加了2倍。6年后，另一項納入12項相關研究（6項前瞻性研究，6項回顧性研究）的薈萃分析結果顯示，AITD陽性婦女的流產風險明顯更高，活產率降低。但是，受精卵數、受精率和妊娠率似乎不受AITD狀態的影響[8]。
另有研究似乎未能證實AITD對ART生育結局的不利影響。2018年的一項薈萃分析顯示，AITD陽性與陰性組不孕婦女進行卵胞質內單精子注射（ICSI）治療時，盡管AITD陽性組TSH水平更高，但兩組流產率、妊娠率沒有統計學差異。為了避免選擇偏倚，有學者選擇了男性因素不育就診的夫婦，女性伴侶包括AITD陽性與AITD陰性，均進行ICSI治療，兩組妊娠結局沒有統計學差異[9]。
AITD對輔助生殖結局的影響存在爭議。甲狀腺自身抗體與不良妊娠結局的因果關系及機制還需要更多前瞻性、高質量的研究。有學者認為還需考慮甲狀腺自身抗體滴度、不同受精方式、新鮮胚胎移植及冷凍胚胎移植等因素的影響。
3 SCH對ART妊娠結局影響
隊列研究的薈萃分析顯示，懷孕20周之前，與甲狀腺功能正常的女性對比，SCH患者的流產率高于正常甲狀腺功能婦女[10]。但是，該研究納入的研究使用了不同的TSH臨界值來定義SCH。另一項前瞻性隊列研究以既往妊娠流產史的甲狀腺功能正常健康可育女性為研究對象，SCH定義為TSH水平2.5～5 m IU/L，結果顯示SCH患者與生育力、妊娠流產或活產率無關[11]。
目前大多數研究表明，在輔助生殖技術中，TSH控制在低于2.5 m IU/L，與TSH低于5 m IU/L相比，其妊娠結局都是相似的。2020年，一項納入14項研究的薈萃分析探討了AITD與IVF/ICSI結局之間的關系。結果顯示甲狀腺自身免疫對甲狀腺功能正常的女性或SCH女性的妊娠結局均沒有影響，AITD女性的平均妊娠年齡、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產率、流產率及TSH水平與非AITD婦女相比，差異無統計學意義。宮腔內人工授精（IUI）要在女方排卵期進行，將洗滌處理后的精液通過導管經宮頸注入宮腔內，是較其他受孕方式更接近于自然妊娠的輔助生殖技術。
4 左甲狀腺素替代治療與輔助生殖
臨床甲狀腺功能減退癥對卵巢過度刺激（COH）和IVF影響的證據有限。鑒于母體甲狀腺功能減退癥對妊娠結局、對后代不良神經認知有許多不利影響，ATA指南建議臨床甲減患者TSH水平控制在2.5 m IU/L以下。用左甲狀腺素治療甲狀腺功能減退癥，可以使患者恢復正常的月經，提高生育能力。部分已接受治療的臨床甲減女性仍需輔助生殖受孕，但是，在開始ART程序之前要達到的TSH水平仍存在爭議。
目前大多數研究結論顯示，TSH水平<2.5 m IU/L對比TSH輕度升高（2.5～5.0 m IU/L）的甲狀腺功能正常女性，ART的結果無差異。鑒于輔助生殖中不良事件主要發生在TSH高于4.0 m IU/L的患者中，ATA指南建議制定懷孕女性特定的TSH參考范圍。如果沒有，使用固定的上限4.0 m IU/L，與未懷孕女性的TSH參考上限相比通常降低0.5 m IU/L。
眾多研究發現，進行體外受精和胚胎移植的TPO-Abs陽性但甲狀腺功能正常的女性，左甲狀腺素治療并未降低妊娠不良結局發生率。截至2019年，樣本量最大、多中心、雙盲、隨機對照試驗TABLET的結果已經發布[12]。這項研究對象為TPO-Abs陽性甲狀腺功能正常、既往（反復）流產病史或接受不育治療的女性，對照組（476例）給予每日50μg左甲狀腺素片，與安慰劑組（476例）相比，左甲狀腺素治療未導致更高的出生率或妊娠率。2021年，我國學者進行的薈萃分析共納入6篇RCT研究，結果顯示，對于甲狀腺自身抗體陽性但甲狀腺功能正常的孕婦，LT4治療并不能降低流產發生率和早產風險，建議慎用LT4治療[13]。
綜上，甲狀腺疾病和生育能力之間的相互作用關系很復雜。臨床甲減通常會導致月經紊亂、生育問題和妊娠并發癥，因此應治療。對輕度甲狀腺功能不全（TSH為2.5～4.0 m IU/L）的不孕患者，考慮過度治療可能產生不良影響，目前尚無足夠證據建議使用左甲狀腺素治療。這部分患者，如抗體陽性，可以在輔助生殖過程中密切隨訪。當TSH水平超過4 m IU/L時，無論抗體是否陽性，都建議開始干預。
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文章名稱：甲狀腺疾病對不孕及輔助生殖影響的研究進展
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